3- Le cancer…suite
Table des matières
2- Nature et terminologie du cancer
3 Les mécanismes cellulaires du cancer
3.1 Une multiplication incontrôlée première caractéristique de la cellule
cancéreuse
a). Le cycle cellulaire normal
b)
les gènes de la signalisation cellulaire en cause:
c) L'apoptose: mécanisme de surveillance en
cause.
d) La mort programmée en cause: les télomères
chromosomiques
3.2 La formation de métastases: Une deuxième
caractéristique de la cellule cancéreuse:
4 Un modèle de cancérogenèse chimique
4.1 Les trois étapes de la cancérogenèse
4.2 Un modèle expérimental de cancérogenèse chimique
4.3 Aspect héréditaire des cancers:
5 La cancérogenèse d'origine
physique
5.1 Altérations moléculaires de l'ADN par les radiations
5.2 Altérations des chromosomes
6 Cancérogenèse d'origine microbienne: des virus oncogènes:
Les mécanismes
cellulaires du cancer
Comment une cellule devient-elle cancéreuse? Les
réponses actuelles, même fragmentaires, reposent sur la compréhension des
mécanismes normaux de la division cellulaire.
3.1 Une multiplication
incontrôlée première caractéristique de
la cellule cancéreuse
a). Le cycle cellulaire
normal
Chez la cellule normale. Chaque division cellulaire implique une séquence d'événements, de sa formation jusqu'à la fin de sa division, rappelés dans le schéma ci-dessous comme étant le cycle cellulaire
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Que se passe-t-il aux stades: G1: en interphase, métabolisme actif,
croissance par synthèse des protéines S: phase de synthèse, l'ADN, qui se réplique. G2:
synthèse des matériaux pour la division cellulaire M :
déroulement de la mitose et cytocynèse. G0 signifie: celllules qui ont définitivement cessé
de se diviser. |
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Les cellules nerveuses et musculaires sont
typiquement des cellules au stade G0. de leur division, une voie de garage, pour le
reste de leur vie sauf exception.
Pour les cellules du foie et du rein, certains
événements peuvent relancer la division cellulaire. Par exemple, la perte d'un
rein peut entraîner une excroissance de l'autre rein pouvant atteindre 30% de
son volume initial. Il semble que le rein résiduel ne reçoive plus certains
signaux de l'autre rein, désormais absent.
Enfin certaines cellules (épithélium, glandes )
accomplissent ce cycle incessamment, la vie durant.
La fin de la
phase G1 est un moment décisif où la cellule entre ou n'entre pas dans le processus
de synthèse d'ADN, la phase S. La fin de la phase G2 est un autre moment
critique où la cellule amorce la division cellulaire en fonction de la quantité
d'un complexe protéique (MPF) activé par deux groupes de protéines en
interaction: les cyclines et une
Kinase-cycline-dépendante (Cdk)"
La régulation de cette division cellulaire est amorcée lorsque la
cellule a doublé son volume initial, mais le moment de la division cellulaire
dépend de d'autres facteurs comme des signaux chimiques extracellulaires
provenant des cellules voisines. Elles cessent de proliférer lorsqu'elles commencent à se toucher phénomène appelé commencent à se toucher inhibition
de contact.
Chez la cellule cancéreuse. Les cellules
cancéreuses se multiplient de façon incontrôlée en ignorant les signaux qui
règlent normalement leur cycle cellulaire. Les trente milliards de cellules
d'un organisme sain forment une communauté complexe où chaque groupe de
cellules règle la prolifération des autres. Chaque cellule reçoit en provenance des cellules voisines, des
signaux qui limitent normalement la prolifération.
L'inhibition
de contact
alors que
les cellules normales après s'être divisées jusqu'à former une couche simple,
cessent leur division en réponse au contact des cellules voisines (inhibition
de contact) elles continuent de se multiplier même quand elles se touchent
déjà et elles s'empilent jusqu'à ce qu'elles aient épuisé les nutriments du
milieu de culture ou que in vivo l'angiogenèse ( synthèse des vaisseaux
sanguins)soit bloquée.
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b) les gènes de la signalisation cellulaire en
cause: [1]
( voir la figure :«voies de la croissance
cellulaire normale»[2]).
Une
tumeur est le résultat d'accumulation de mutations dans certains gènes, Ces
gènes sont la clef des mécanismes responsables du cancer chez l'humain. Deux
classes de gènes ont un rôle fondamental dans le développement d'un cancer: les
proto-oncogènes[3] et
les anti-oncogènes[4]. Ces
deux groupes de gènes concernent les 2 grandes voies cellulaires réglant la
croissance cellulaire: les voies de la stimulation et les voies de
l'inhibition. Ces deux voies représentent le réseau de communication cellulaire
qui repose sur le bon fonctionnement de toutes les protéines relais, partant
des signaux externes qui parviennent de la surface de la cellule, jusqu'au
noyau. Ultimement, au noyau, un mécanisme moléculaire comparable à une horloge du cycle cellulaire, intègre
tous les signaux de stimulation et d'inhibition, décidant alors si la cellule
entre en division ou non.
- les proto-oncogènes
et les voies de la stimulation: ce sont des gènes normaux qui stimulent
la croissance cellulaire. Ils codent des protéines qui régissent la croissance,
la division et l'adhérence cellulaire par les voies de la stimulation,
c'est-à-dire la gauche du schéma. La
signalisation cellulaire commence souvent par des signaux que sont les facteurs de croissance libérés par les
cellules voisines. Ils diffusent dans le milieu intercellulaire, et se lient à
des récepteurs membranaires
spécifiques, des molécules servant d'antennes, ancrées dans la membrane
cellulaire. Suite à la liaison d'un facteur stimulateur à un récepteur, ce
dernier active des protéines relais,
dans le cytoplasme, lesquelles transmettent les signaux jusqu'au coeur de la
cellule, dans le noyau. Là, d'autres protéines, des facteurs de transcription, activent divers gènes qui concourent à
déclencher le cycle de croissance cellulaire (division).
Certain cancers résultent de l'activation de
proto-oncogènes
Certains oncogènes, formes mutées de
proto-oncogènes normaux, déclenchent une surproduction des facteurs de
croissance qui agissent sur d'autres cellules (ex: sarcomes, gliomes), ou sur
la cellule qui les a produits (ex.: TGF-a) .
Certains
oncogènes codent les protéines des récepteurs membranaires de facteurs de
croissance. Ces récepteurs anormaux émettent alors des signaux de prolifération
cellulaire.(Exemple: Erb-2, en lien au cancer du sein)
D'autres
encore perturbent des protéines, servant de relais entre les récepteurs des
facteurs de croissance et d'autres protéines plus loin. Les protéines mutées
sont hyperactives, entraînant la prolifération, même en l'absence des signaux
émis par les récepteurs des facteurs de croissance. Comme exemple, les
oncogènes ras , dans un cancer sur
quatre, particulièrement les cancers (carcinomes) du côlon, du pancréas et du
poumon .
Enfin d'autres oncogènes (ex.: myc) perturbent l'activité des facteurs de transcription. À l'état
normal, les protéines codées par Myc activent les gènes de la croissance
cellulaire seulement lorsque stimulées par les facteurs de croissance qui
arrivent à la surface de la cellule. Mutées, les protéines myc entrent en action,
même en l'absence des facteurs de croissance. (par exemple, dans les cancers
des cellules hématopoïétiques, ( qui fabriquent des cellules sanguines), comme
les leucémies.
La recherche. C'est
à tous ces niveaux que la recherche d'inhibiteurs de croissance s'effectue.
Malgré certains succès obtenus in vitro, ces molécules sont à confirmer et
sélectionner en recherche clinique.
- les suppresseurs
de tumeurs (ou anti-oncogènes) sont des gènes normaux qui inhibent la
croissance cellulaire. Ils codent des protéines qui inhibent la division
cellulaire, dans les processus illustrés à la droite du schéma (voies de la
croissance cellulaire normale) Dans certains cancers, les mutations en cause
peuvent inactiver des protéines dont la fonction est de freiner la
prolifération. Empêcher le frein cellulaire, c'est donc laisser place à
l'accélération.
Pour qu'une cellule devienne maligne, elle ne
suffit pas qu'elle devienne hyperactive au niveau des voies de la stimulation. Elle
doit de plus échapper aux signaux des cellules voisines qui freinent sa
croissance. Comme pour les voies de la stimulation, les voies de l'inhibition
présentent une cascade de réactions impliquant diverses protéines, de la
surface membranaire jusqu'aux mécanismes de transcription du noyau. De plus,
certaines protéines agissent en inhibant certaines étapes de la voie de
stimulation. . Dans tous les cas, les réactions normales ont des effets qui
concourent à l'inhibition de la division cellulaire, et non pas à la
stimulation.
Certains cancers résultent de l'inactivation des
gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-oncogènes.
Certains cancers sont liés à l'inactivation de
récepteurs de facteurs inhibiteurs de croissance. Dans certains cas alors, le
facteur inhibiteur de croissance associé à ce récepteur n'est plus
reconnu.(ex.: certains cancers du côlon présentent des récepteurs membranaires
insensibles au facteur TGF-ß, lequel inhibe normalement la croissance
cellulaire.) Dans d'autres cas, les protéines de relais normalement activées
par le récepteur membranaire sont inactives ou absentes. (ex. absence de
protéine P15, liée au gène DPC4 dans certains cancers du pancréas.)
Certains cancers sont liés à des gènes mutés qui
codaient normalement une protéine inhibitrice de la voie de stimulation. (ex:
NF-1 ne peut plus inhiber Ras un
stimulateur de croissance.) Les tumeurs
apparaissent lorsqu'il y a eu plusieurs mutations de ces gènes, plusieurs
théories sont émises à ce sujet. (Voir le tableau de ces principaux gènes en
annexe et leur localisation sur les chromosomes).
La
recherche. La recherche a montré que l'introduction de gènes
suppresseurs de tumeurs normaux dans une cellule cancéreuse rétablit
partiellement le comportement cellulaire normal, et ce, in vitro. La thérapie
génique comme solution alors, se heurte encore au fait qu'on ne peut introduire
de gènes dans une proportion suffisante de cellules tumorales.
L'horloge cellulaire en cause.
Les mécanismes invoqués précédemment ont traité
surtout des signaux, de la surface cellulaire aux noyau. Il est connu que la
cible fonctionnelle qui intègre tous ces signaux dans le noyau de la cellule,
est l'horloge cellulaire (WEINBERG,
1996). Celle-ci est en quelque sorte constituée de commutateurs
moléculaires qui décident pour
chacune des 4 phases du cycle cellulaire,
si la cellule s'engage ou non plus loin dans le processus de division. Les commutateurs reposent sur la
concentration de deux groupes de protéines: les cyclines et les kinases
dépendant des cyclines (CDK), qui agissent à leur tour sur des gènes donc des
protéines.
Par exemple un de ces commutateurs permet à la
cellule de s'engager de G1 à S (donc permettre la transcription de l'ADN) du
cycle cellulaire. Pour ce, les cyclines et les kinases CDK doivent s'associer, ce qui permet alors
de bloquer l'action de la protéine RB,
un très puissant inhibiteur du passage de la phase G1 à S. Diverses protéines (p15, p16, p21, p53) peuvent entraver
l'action des cyclines et kinases, bloquant ainsi le passage G1-> S, donc pas
de prolifération cellulaire. Certaines de ces protéines, mutées, sont associées
à des mélanomes (p16) des cancers du col à papillomavirus (p53 et RB)
Retenons la protéine très importante p53, surnommée le gardien du génome,
codée par un gène suppresseur de tumeur, qui est non fonctionnelle dans la
moitié de toutes les tumeurs humaines.
c) L'apoptose: mécanisme
de surveillance en cause[5].
Une cellule en voie de cancérisation a échappé aux voies
normales de régulation de la croissance cellulaire. La cellule possède des
systèmes naturels de sécurité pour ????
Le mécanisme de l'apoptose, ou «suicide
cellulaire», issu d'un mot grec qui désigne le processus par lequel un arbre se
sépare de ses feuilles. Notre corps est une société de milliards de cellules.
Pour le succès de cette société cellulaire, les droits de la société
l'emportent sur les droits de la personne. Il y a là matière à réflexion... Des
millions de cellules relativement en bonne santé sont remplacées chaque jour
par de plus jeunes bien avant de devenir malades et d'hypothéquer l'organisme.
Bien d'autres fonctions de l'apoptose nous échappent. Par exemple lors du
développement embryonnaire, les doigts et orteils, à l'origine palmés, se
séparent par l'apoptose des cellules qui les relient. De la même façon, les
cellules glandulaires lactogènes des seins seraient éliminées à la ménopause,
devenues inutiles.
Les déclencheurs.
Divers agents
de stress cellulaire, comme le manque d'oxygène, une infection virale, des
lésions de l'ADN, l'activation d'un oncogène ou l'inactivation d'un gène
suppresseur de tumeurs déclenchent l'apoptose. Quand tout va bien, la cellule
endommagée, disparaît et cette destruction ne nuit pas à l'organisme mais
élimine les menaces potentielles que représentent des mutations cancérogènes.
Mécanisme.
Lorsque la
société des cellules en a décidé, la cellule visée se voit privée des facteurs
de survie tels que hormones et facteurs de croissance. Elle prend alors sa mort
en main, sectionne son ADN en fragments, les emballent dans des pans de
membrane cellulaire. La cellule s'anime, se fracture en gouttelettes aussitôt
avalées par les macrophages[6],
cellules dévoreuses de déchets. La
protéine p53[7], gardienne du génome bien,
découverte depuis 1979, a été la molécule de l'année en 93, pour son importance
au coeur du mécanisme de l'apoptose. Elle est produite par un gène suppresseur de tumeurs. On lui connaît
présentement deux fonctions importantes[8].
La première
fonction de p53 consiste à interrompre le cycle cellulaire, c'est-à-dire
empêcher la division cellulaire, par exemple en cas de lésion de l'ADN, de façon à laisser le temps à la cellule de réparer l'ADN. Après réparation,
levée du blocage et la cellule peut à nouveau se diviser.
Comme seconde
fonction, si la situation est telle que l'ADN ne peut être réparée, p53
enclenche alors l'apoptose, donc la mort de la cellule. De fait l'injection de
p53 à des cellules cancéreuses, ces dernières arrêtaient de se diviser ou
mouraient.
Les deux
fonctions de p53 sont donc vouées à empêcher toute cancérisation des cellules
...mais telle n'est pourtant pas toujours le cas.
Comment les cellules cancéreuses échappent à l'apoptose.
Les
cellules cancéreuses échappent à l'apoptose de diverses façons; -l'inactivation
de la protéine p53 suite à une mutation du gène suppresseur de tumeur codant
cette protéine; -la production excessive de la protéine Bcl-2 qui inhibe
l'apoptose. De 40 à 50% des cancers contiennent une modification du gène p53.
Dans 90% de ces modifications du gène, un acide aminé est remplacé dans la
protéine, dans son domaine de liaison à l'ADN (essentiel à sa fonction) Il
s'agit donc de mutation qualitative.
d'où résultent des protéines anormales. D'autres types de mutations,
quantitatives empêchent la fonction de P53, tel. une infection virale au
papillomavirus, en dégradant p53, d'où certains cancers du col de
l'utérus. In vitro tout au moins, on a montré que le benzo(a)pyrène de la fumée
du tabac conduit à une protéine mutée et inactive.
Site Web: http://www.acfas.ca/concours/eureka98/apoptose.html
d) La mort programmée en
cause: les télomères chromosomiques
Fig La
télomérase
(Pour en
savoir plus: Télomère et
télomérase: isolé de : http://www.larecherche.fr/VIEW/322/03220581.xml.html)
Lorsque
la culture de cellules se produit in vitro, une cinquantaine de divisions
cellulaires se produisent, puis les divisions cessent et une sénescence
apparaît. Cependant les cellules dont les gènes RB et p53 sont mutés continuent
de se diviser, atteignent un stade de "crise" où bon nombre d'entre
elles meurent. Certaines survivent à cette étape et deviennent
"immortelles".
Le
mécanisme dénombrant le nombre de divisions est le "raccourcissement des télomères" à l'extrémité des chromosomes
qui rapetissent à chaque division.
Lorsque
les télomères deviennent trop courts, un
signal d'alarme est envoyé et la cellule tombe en sénescence. Si la cellule
continue à se diviser, un raccourcissement supplémentaire du télomère déclenche la crise: fusion de chromosomes,
dislocation entraînant un chaos génétique.
La
télomérase présente dans la cellule
tumorale (mais absente dans la presque totalité des cellules saines) remplace
les segments de télomère éliminés à chaque division,
l'intégrité des télomères est conservée et la cellule
continue à se diviser sans fin.
Si
on parvenait à inhiber la télomérase des
cellules cancéreuses, leurs télomères se raccourciraient à chaque division et
les cellules finiraient par se détruire.
Le système de réparation de l'ADN.
Activées par les lésions de l'ADN, les enzymes du système SOS détectent et
retranchent les séquences anormales de l'ADN et déclenchent la synthèse de
pièces d'ADN normal.
Si
l'exposition aux cancérogènes est trop intense, les mécanismes de réparation
sont débordés et les mutations s'expriment, c'est l'initiation.
Si
ce système est défectueux, la cellule se divise avant la réparation de l'ADN et
la portion modifiée d'ADN par le cancérogène est copiée telle quelle et les
cellules filles héritent des gènes mutants.
3.2 La formation de
métastases: Une deuxième caractéristique de la cellule cancéreuse:
C'est
la deuxième caractéristique importante des cellules cancéreuses,
caractéristique de la malignation d'une tumeur. Les métastases sont
responsables de la gravité des cancers, obligeant les traitements de type
chimio- ou radiothérapie, au delà de l'excision chirurgicale pure et simple.
Les cellules
cancéreuses n'obéissent plus aux ordres qui devraient les maintenir en place.
contrairement aux cellules normales de l'organisme. Sauf les globules blancs,
dont la fonction est de se balader dans divers compartiments de l'organismes,
toutes les cellules normales restent localisées dans le tissu dont elles font
partie intégrante. Au contraire, les
cellules cancéreuses vagabondent dans tous les tissus. La figure ci-contre montre que les
métastases sont piégées dans le premier lit vasculaire (de très petits
vaisseaux) sur leur chemin, d'où certains sites de colonisation prévisibles.
Des molécules qui empêcheraient ces migrations seraient de nouvelles armes
thérapeutiques.
L'adhérence et la communication cellulaire en cause
Bien que la plupart du temps, les mécanismes
normaux empêchent «les cancers» en les privant de facteurs de croissance ou en
les inondant de facteurs inhibiteurs de croissance, Inversement, les cellules
en voie de cancérisation échappent à ces contrôles. Elles s'autostimulent à
croître et s'insensibilisent aux signaux inhibiteurs. Cet obstacle est
d'ailleurs loin d'être négligeable en chimiothérapie. la cellule cancéreuse est
réfractaire aux stimuli chimiques. De plus la masse d'une tumeur fait que les
cellules intérieures sont moins actives, moins bien irriguées, mais protégées,
d'où la nécessité de traitement successifs.
Le cancer est
en partie et peut-être surtout une maladie de la communication cellulaire,
selon Marc Mesnil[9]. Le fait qu'elles ne reçoivent plus adéquatement les
signaux chimiques de l'entourage pourrait expliquer leur division anarchique.
Les cellules cancéreuses voient leur communication cellulaire interrompue .
Selon Mesnil, l'emphase actuelle portée sur l'étude des altérations de l'ADN
(surtout oncogènes et anti-oncogènes) retarde l'étude de la communication
cellulaire.